生物素依赖型羧化酶对触及羧基更始的多样代谢过程至关进犯，它们在糖异生、脂肪酸合成和氨基酸理会代谢中起着至关进犯的作用。该酶家眷在东谈主体中包括乙酰辅酶A羧化酶ACC，它是脂肪酸合成的要津；丙酮酸羧化酶PC，对糖异生、脂肪合成至关进犯；丙酰辅酶A羧化酶PCC，参与某些氨基酸和奇数链脂肪酸的代谢；以及3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶MCC，厚爱亮氨酸理会代谢。基因突变形成的这些酶的零落或功能缺失可导致严重的代谢散乱，如丙酸血症和多种羧化酶零落症，其特征是无法代谢某些脂肪和卵白质，累积有毒中间产品。因此，讨论东谈主源生物素依赖型羧化酶不错深远了解它们所死心的生化路线开心播播，为成就关系代谢疾病的养息提供新的想路。

2024年9月2日，清华大学人命科学学院/北京生物结构前沿讨论中心隋森芳课题组与王宏伟课题组合营在《当然·结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology) 杂志在线发表了题为“东谈主源3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶协同激活的结构基础（Structural insight into synergistic activation of human 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase）”的磋论说文。该论文报谈了东谈主源MCC、PC和PCC的结构，尤其是深远剖析了MCC的多种构象，揭示了MCC的激活机制和底物特异性识别的机制。

讨论东谈主员领先哄骗生物素依赖型羧化酶共价结合生物素的特点，以及生物素与strep柱材的高亲和力，在无需进行基因操作的前提下，从293F细胞中径直纯化出了高纯度的内源性羧化酶（图1a）。进一步使用单颗粒冷冻电镜时期讨论东谈主员赢得了MCC在不结合底物、结合特异性底物MCoA以及结合非特异性底物ACoA的景色下的多种构象的结构（图1b和图2）。MCC包含4 个结构域：生物素羧化酶结构域BC，生物素羧基载体卵白结构域BCCP，羧基更始酶结构域CT以及伙同BC结构域和CT结构域的BC-CT结构域。已有的讨论多半以为生物素依赖型羧化酶家眷齐谨守着两步反馈的面孔。第一步是哄骗细胞中的ATP提供能量，将碳酸盐中的羧基更始到生物素上使生物素羧化，反馈中心在BC结构域上。第二步是将生物素上的羧基更始到底物上，即完成底物的羧化，反馈中心在CT结构域上。生物素是总计这个词反馈的进犯中介，在复合物中生物素自己是通过一个保守的赖氨酸残基共价伙同在BCCP上。通过BCCP的舞动带动生物素到达不同的反馈中心发生反馈。通过对赢得的结构进行分析，讨论东谈主员发现不管是否结合底物，MCC复合物齐至少存在两种构象，即BCCP结合BC结构域和BCCP结合CT结构域。这两种构象处于动态均衡中，何况不依赖于是否结合底物，仅在底物结合时倾向于促进BCCP与CT的结合，标明MCC复合酶的结构变化属于构象选定模子。讨论东谈主员通过更深远的结构分析发现，多种结构元素协同作用从而保证BCCP上的生物素与CT结构域特异性地告成结合，并提议了底物结合激发结构变化从而指导生物素从驱动激活位点（pre-active site）更始到最终激活位点(final-active site)的激活机制。此项讨论不仅加深了东谈主们对生物素依赖型羧化酶的激活机制的交融，还为养息关系酶导致的代谢性疾病的药物研发提供了进犯的结构基础。

图1. a. 内源生物素依赖型羧化酶纯化经由。b. 多种构象的MCC、PCC、PC的原子模子（重复电镜密度图）和结构模子。

图2. MCC结合特异性底物MCoA和非特异性底物ACoA的多种构象的原子模子（重复电镜密度图）和结构模子。

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清华大学人命科学学院隋森芳院士、王宏伟锻真金不怕火和孙珊副讨论员为论文的共同通信作家；清华大学人命科学学院博士后苏家跃、田旭阳、已矣业博士程航（2015级）、已出站博士后刘德生为本论文共同第一作家；清华大学2023级博士生王子怡参与了生化试验。清华大学国度卵白质科学讨论（北京）步调清华基地冷冻电镜平台、策画平台为该职责提供了时期援助。该职责得到了国度当然科学基金委、清华-北大人命科学聚首中心、北京生物结构前沿讨论中心和北京市结构生物学高精尖立异中心等方面的资助。

原文贯穿：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01379-3开心播播